Los oxetanos muestran un ligero ensanchamiento del anillo exterior de los ángulos de enlace C-C-C y un pequeño grado de arru(medido por el ángulo diedro θ). En la fase gase, los datos espectroscópicos de microondas indican que el oxetano padre tiene una estructura efectivamente plana con una barrera de inversión de arru(bajo pleg). La sustitución en la posición 3 conduce a un aumento de las interacciones de etiolación con los grupos metileno vecinos, y en consecuencia una contracción más pronunciada (pleg) del anillo de oxetano se encuentra en muchas estructuras. Sin embargo, el ángulo de contracción (pleg) es todavía muy pequeño, lo que permite una mayor proximidad estructural entre las unidades de oxetano y carbonilo.
Las propiedades fisicoquímicas y farmacocinéticas de los compuestos se exploran rutintemprano en el proceso de descubrimiento en los proyectos de descubrimiento de fármacos modernos, y su optimización se realiza cada vez más en paralelo con la afinidad al objetivo y la selectividad. Esta estrategia de optimización multidimensional mejora significativamente la transición exitosa del descubrimiento de compuestos de plomo al análisis temprano in vivo de posibles candidatos a fármacos. Sin embargo, la optimización de las propiedades compuestas sigue siendo un reto considerable en la química medicinal. Por lo tanto, pequeñas fracciones moleculares que pueden ser fácilmente injertadas en moléculas y modular las propiedades de los compuestos de una manera predecible son de gran interés. Los oxetanos son uno de estos grupos. Anteriormente, la síntesis de oxetanos era laboriy había preocupaciones sobre su estabilidad metabólica, por lo que se utilizaron con moderación. Comparado con otros heterociclos de cuatro miembros, los oxetanos han atraído particular interés en las comunidades de química sintética y medicinal.
El producto natural que contiene oxetano más conocido es el paclitaxel, que es también el único compuesto biológicamente activo de oxetano aprobado por la FDA (Fig. 3). A menudo conocido por su nombre de marca Taxol, el grupo oxetano añade tres dimensiones), y el átomo de oxígeno cargado negativamente confiere un fuerte efecto de eliminación de electrones en el oxetano, que se propaga a la posición 3 a través de dos cortos marcos de enlace −. Por lo tanto, se demostró que con amina − -oxetanos reducir el pKa de las aminas de 9,9 a 7,2 en 2,7 unidades (es decir, alrededor de 500 veces la reducción de la basicidad) a través de su efecto de retirada de electrones. Además, Hayes y colegas (AstraZeneca) han demostrado recientemente que los compuestos oxetanos seleccionados son degradados por epóxido hidrolasa microsómica humana (mEH). Se trata de un sustrno epóxido que es mEH, que puede tener la aplicación potencial de evitar la eliminación de la enzima citocromo P450 (CYP), que puede ser problemático ya que las interacciones farmacológicas no desee e impredecibles pueden conducir a hepatotoxicidad con fármacos coadministrados.
La alta rigidez de los anillos más pequeños acoplados a átomos de oxígeno cargados negativamente también hace que los sustrde oxetano sean potencialmente inestables a los procesos de degradación de apertura de anillo, especialmente en condiciones ácidas. La estabilidad de los oxetanos se determina generalmente por su patrón de sustitución, siendo los ejemplos 3,3-disustitulos los más estables debido a que el camino del reactivo nucleofílico externo al orbital antienlazc-o σ* está bloqueado por el espacio sustituyente. La inestabilidad de un compuesto particular también puede depender de las características estructurales locales, incluyendo la presencia de otros sitios básicos. Los reactivos nucleofílicos internos también pueden conducir a un proceso de ciclación, que es uno de los métodos sintéticos para los oxetanos.
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